La chiesa della Madonna di Loreto fu edificata nel 1615 sul sito di una precedente e più antica cappella, con lo stesso titolo, di cui fu recuperata e riutilizzata l’immagine della Vergine Lauretana.
Il convento attiguo fu proprio di una comunità francescana fino alla soppressione del 1809, nuovamente dal 1822 sino al 1866 anno della definita chiusura per effetto del decreto luogotenenziale del 17 febbraio 1861.
Nel 1868 il convento, in cui avrebbe trovato sede l’ospedale, fu ceduto alla civica amministrazione; il culto della chiesa sarebbe stato affidato nel 1883 alle cure della confraternita di Maria Santissima della Croce fondata dal maestro falegname Giovanni Epicoco.
La storia della chiesa della Madonna di Loreto è strettamente collegata agli avvenimenti che coinvolsero Giovanni Antonio II Albricci, signore di Mesagne, marchese di Salice Salentino e principe di Avetrana, allorché trovandosi a Napoli per una delle tante liti con l’Università, vi fu trattenuto dal vicerè, Pietro Fernandez Di Castro (1576-1622), per quel che riferisce Serafino Profilo, “non per motivi spettanti alla corona, ma per interessi particolari”.
La moglie, Giulia Farnese, fece voto alla Madonna di Loreto, venerata in una cappella nelle vicinanze di Mesagne, per ottenere la liberazione del marito. Ottenuto quanto da lei desiderato, Giulia Farnese adempì il voto o ampliando la precedente cappella o demolendola e costruendo una nuova chiesa. Qui, volle pure fosse un convento destinato nel 1615 ai Francescani della Regolare Osservanza cui nel 1627, per volontà della stessa Farnese, sarebbero subentrati i Riformati.
La chiesa, nel 1727, si arricchì di un’altra navata ad oriente che nel 1790 fu murata lasciando aperta solo la cappella dedicata al Santissimo Crocifisso, dove è il Calvario Ligneo, opera di padre Angelo da Pietrafitta.
Nel 1852, a spese del mesagnese Antonio Mauro, la chiesa fu coperta di volta. L’intrapresa, come si legge sull’arco di volta del presbiterio, si dové alla munificenza di Antonio Mauro:
“ANTONIO MAURO DI MESAGNE / BENEFICO E PIO /NEL 1859/ QUESTA VOLTA ERGER FACEVA / E DI STUCCO L’ADORNAVA”.
Il 4 febbraio 1868 il convento fu ceduto al Comune perché lo si destinasse ad ospedale. Il complesso subì, di conseguenza, notevoli trasformazioni; oggi, comunque, si può ancora ammirare dall’interno della struttura l’antico chiostro.
All’interno, oltre al Calvario Ligneo, si conservano numerosi dipinti secenteschi e settecenteschi: il Sant’Antonio da Padova, l’Immacolata, il San Pasquale Baylon e il S. Gaetano da Thiene di fra’ Giacomo di San Vito dei Normanni, il San Sebastiano e la Madonna del Carmine attribuibili fra’ Francesco da Martina, la Madonna della Croce, il San Francesco Agonizzante, il San Giuseppe morente di botteghe locali, il San Rocco qui traslato dalla chiesa, non più esistente, sotto lo stesso titolo. Notevole la Croce Processionale con madreperle incastonate e raffigurazione dei santi evangelisti, dell’Addolorata, del Salvatore e delle stazioni della Via Crucis. Sull’altare maggiore, in alto, è la rappresentazione della Madonna di Loreto.